LE VACCIN ARNm EST-IL UNE THERAPIE GENIQUE? 

Auteurs : Menahem Brégégère, PhD, Biologie et Génetique moléculaire

Contributeurs: Irene Fermont MD, MSc, Immuno-hématologie et Pharmacovigilance

 

Publiée:  15 Janvier 2021

Mise à jour: 2 février 2021

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1/ Qu’est-ce que la thérapie génique ?

La thérapie génique chez l’Homme a pour objet de  remplacer un gène défectueux ou modifier son expression, ou ajouter une nouvelle fonction aux cellules, pour traiter une maladie en cours.

La thérapie génique est définie par la Food and Drug Administration américaine (FDA) comme "une technique qui modifie les gènes de la personne pour traiter ou guérir une maladie.

Les thérapies géniques peuvent fonctionner selon différents mécanismes : - remplacer un gène responsable d'une maladie par une copie saine de ce gène ; - inactiver un gène responsable d'une maladie ne fonctionnant pas correctement ; - introduire d'un gène nouveau ou modifié dans le corps pour aider au traitement d'un maladie. Des produits de thérapie génique sont à l'étude pour traiter des maladies parmi lesquelles le cancer, les maladies génétiques et les maladies infectieuses."[1]

2/ Qu'est-ce qu'un ARN messager ?

L'information génétique d'une cellule, qui gouverne son fonctionnement, est contenue dans son génome constitué d'ADN. Pour être exprimée elle doit être traduite sous la forme de protéines, qui sont les molécules effectrices de la cellule vivante. 

 

Plutôt que d'utiliser directement la matrice d'ADN pour synthétiser des protéines, l'évolution a développé une molécule intermédiaire, l'ARN messager (ARNm), copie transitoire du gène d'ADN contenant les instructions d'assemblage d'une protéine donnée.[2],[3].

3/ Qu'est-ce qu'un vaccin ARN ?

Le vaccin Pfizer-BioNTech est l'ARNm de la protéine d'enveloppe 'Spike'  (S) du COVID 19 encapsulé dans des micro gouttelettes lipidiques. Quand il pénètre dans le cytoplasme des cellules, l'ARNm est traduit en protéine S, et le produit est exprimé à la surface de la cellule. Le système immunitaire reconnaît alors cette protéine comme un antigène étranger, et déclenche la réaction immunitaire. Cette méthode permet de conférer l'immunité sans jamais introduire d'agent infectieux, ce qui augmente notablement sa sécurité.[4],[5].

4/ Le vaccin ARN influence-t-il les gènes de l'hôte ?

À aucun moment l'ARNm n'interagit avec le noyau de la cellule ou l'ADN. Il est rapidement dégradé par les enzymes cellulaires sans laisser de traces. Sa seule fonction est d'ajouter temporairement à la cellule la capacité d'exprimer la protéine S. La structure et la fonction des gènes restent intactes dans les cellules, et à plus forte raison dans leur descendance [[6]. 

5/ Le vaccin ARN est-il un vrai vaccin?

Contrairement à la thérapie génique, le vaccin ARN ne vise ni à traiter une maladie en cours, ni à corriger un défaut génétique, ni à modifier la physiologie cellulaire, mais à produire une protéine immunogène et à l'exposer au système immunitaire afin de l'activer. 

Classiquement, le vaccin est défini comme une "préparation antigénique immunogène, utilisée dans la prévention ou le traitement de maladies infectieuses qui mettent en jeu le système immunitaire" [7].

Avec les nouvelles technologies, les cellules de l'hôte peuvent être éduquées à préparer elles-mêmes l'antigène vaccinant, et la définition du vaccin doit être mise à jour : un vaccin est "un produit qui stimule le système immunitaire d'une personne pour établir une immunité à une maladie spécifique, protégeant cette personne contre cette maladie. Les vaccins sont habituellement administrés par injection, mais peuvent aussi être administrés par voie orale ou en pulvérisations nasales" [8]. Les vaccins ARNm sont manifestement inclus dans cette définition.

6/ L'ARN peut-il parfois s'intégrer dans l'ADN génomique ?

On l'a vu, la fonction de l'ARNm est d'être traduit en protéine, puis dégradé. L'intégration d'un ARN dans le génome nécessite sa conversion préalable en ADN, opération effectuée par une enzyme particulière appelée transcriptase inverse, ou rétrotranscriptase (RT). La transcriptase inverse est produite par les rétrovirus,  comme le HIV (le virus du SIDA), et permet l'intégration du génome viral ARN en tant qu'ADN dans les cellules infectées [9].

 

Mais le COVID 19 n’est pas un rétrovirus et ne possède pas de reverse transcriptase. A fortiori  l’ARNm du vaccin, qui ne code que pour la protéine S, en est-il dépourvu. Il ne peut donc en aucun cas y avoir de transcription inverse, ni après l'infection virale, ni après la vaccination.    

 

 7/ Conclusion 

Le vaccin ARNm n'a rien de commun avec la thérapie génique, qui introduit du matériel génétique dans la cellule pour corriger ou suppléer un gène défectueux, afin de traiter une maladie génétique ou un cancer.

L'ARNm viral confère à la cellule la propriété d'exprimer temporairement la protéine de spike à sa surface, sans entrer dans le noyau. Cette exposition limitée est suffisante pour déclencher la réaction immunitaire, sans interférer avec la structure ou la fonction du génome cellulaire. 

Ce vaccin ARNm confère l'immunité au moyen d'une seule protéine. Il n'introduit aucun agent infectieux, même inactivé, dans les cellules. Cette méthode présente donc des avantages certains au niveau de la spécificité et de la sécurité.

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References

  1. US Food & Drug Administration, "What is Gene Therapy". https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/what-gene-therapy#:~:text=Human%20gene%20therapy%20seeks%20to,to%20treat%20or%20cure%20disease.&text=Replacing%20a%20disease%2Dcausing%20gene%20with%20a%20healthy%20copy%20of%20the%20gene
     

  2. S. Brenner, F. Jacob et M. Meselson, « An unstable intermediate carrying information from genes to ribosomes for protein synthesis. », Nature, vol. 190,‎ 1961, p. 576-581.
     

  3. National Human Genome Research Institute, "Messenger RNA". https://www.genome.gov/genetics-glossary/messenger-rna
     

  4. N. Pardi, M. J. Hogan, F.W. Porter, and D. Weissman, "mRNA vaccines – a new era in vaccinology". Nature Reviews Drugs Discovery, vol. 17, 2018, p. 261-279. https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243
     

  5. J. Corum, and C. Zimmer, "How the Pfizer-BioNTech Vaccine Works". New York Times, 2020. https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/pfizer-biontech-covid-19-vaccine.html
     

  6. B. Dupuy, "Experts: mRNA vaccine for COVID 19 does not alter RNA". AP News, September 4, 2020. https://apnews.com/article/9340521654
     

  7. Dictionnaire de l'Académie de Médecine, "Vaccin". https://dictionnaire.academie-medecine.fr/index.php?q=vaccin
     

  8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Definition of terms: "Vaccine". https://www.cdc.gov/vaccines/vac-gen/imz-basics.htm
     

  9. A. Telesnitsky, and S. P. Goff, "Reverse transcriptase and the generation of retroviral DNA". In: Retroviruses. Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1997. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK19383/

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